INFO OBAT INDONESIA

Favipiravir Terapi Efektif Covid19, Indikasi dan Efek Sampingnya

Widodo Judarwanto, Sandiaz Yudhasmara

Pada Februari 2020, Favipiravir sedang diteliti di Tiongkok sebagai pengobatan terhadap penyakit koronavirus 2019. Pada 17 Maret, pejabat pemerintah Tiongkok mengatakan bahwa Favipiravir efektif dalam mengobati penyakit koronavirus di Wuhan dan Shenzhen. Pada penelitian pada pasien dengan infesi COVID-19 yang biasa yang tidak diobati dengan antivirus sebelumnya, favipiravir dapat dianggap sebagai pengobatan yang disukai karena tingkat pemulihan klinis ′ lebih tinggi 7 hari dan lebih efektif mengurangi kejadian demam, batuk kecuali beberapa efek samping yang terkait antivirus.

Favipiravir, atau yang dikenal dengan nama Avigan dan favilavir adalah obat antivirus yang dikembangkan oleh Toyama Chemical (anak perusahaan Fujifilm). Obat ini memiliki aktivitas melawan berbagai virus RNA. Senyawa antivirus ini merupakan turunan dari pirazinkarboksamida. Dalam percobaan yang dilakukan pada hewan, Favipiravir menunjukkan adanya aktivitas melawan virus influenza, virus West Nile, virus demam kuning, virus penyakit mulut dan kuku, flavivirus, arenavirus, bunyavirus, dan alphavirus. Selain itu, Favipiravir juga menunjukkan adanya aktivitas melawan enterovirus dan virus demam lembah rift. Favipiravir juga memiliki efektivitas yang terbatas terhadap virus Zika dalam penelitian pada hewan. Obat ini juga menunjukkan efektivitas melawan rabies. Favipiravir telah digunakan secara eksperimental pada beberapa pasien yang terinfeksi virus.

Favipiravir (T-705; 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide) adalah obat anti-virus yang secara selektif dan poten menghambat RNA-dependent RNA polimerase (RdRp) dari virus RNA. Favipiravir ditemukan melalui skrining perpustakaan kimia untuk aktivitas anti-virus terhadap virus influenza oleh Toyama Chemical Co., Ltd. Favipiravir mengalami fosforibosilasi intraseluler menjadi bentuk aktif, favipiravir-RTP (favipiravir ribofuranosyl-5′-triphosphate), yang merupakan diakui sebagai substrat oleh RdRp, dan menghambat aktivitas RNA polimerase. Karena domain katalitik RdRp melindungi  berbagai jenis virus RNA, mekanisme aksi ini menopang spektrum yang lebih luas dari aktivitas anti-virus favipiravir. Favipiravir efektif terhadap berbagai jenis dan subtipe virus influenza, termasuk strain yang kebal terhadap obat anti-influenza yang ada. Yang perlu diperhatikan adalah bahwa favipiravir menunjukkan aktivitas anti-virus terhadap virus RNA lain seperti arenavirus, bunyavirus dan filovirus, yang semuanya diketahui menyebabkan demam berdarah yang fatal. Profil anti-virus yang unik ini akan menjadikan favipiravir obat yang berpotensi menjanjikan untuk infeksi virus RNA yang tidak dapat diobati secara khusus.

Mekanisme kerja

  • Dugaan mekanisme kerja obat ini adalah dengan penghambatan selektif polimerase RNA dependen RNA dari virus. Penelitian lain menunjukkan bahwa favipiravir menrangsang mutasi transversi RNA yang mematikan bagi virus. Favipiravir merupakan bakal obat yang harus melewati proses metabolisme sebelum dapat memberikan efek antivirus. Metabolit tersebut adalah favipiravir-ribofuranosil-5′-trifosfat (favipiravir-RTP). Favipiravir tersedia dalam bentuk tablet dan injeksi intravena. Hipoxantin guanin fosforibosiltransferase (HGPRT) diyakini memegang peran utama dalam proses metabolisme.
  • Favipiravir tidak menghambat sintesis RNA atau DNA dalam sel mamalia, sehingga tidak berbahaya bagi manusia. Pada tahun 2014, favipiravir mendapat izin edar di Jepang untuk persediaan obat jika terjadi pandemi influenza. Namun, favipiravir belum terbukti efektif pada sel di saluran pernapasan, sehingga terdapat keraguan mengenai efektivitas dalam pengobatan influenza.

Status persetujuan

  • Pada tahun 2014, Jepang memberikan izin edar pada Favipiravir untuk mengobati virus yang tidak mempan terhadap antivirus yang ada saat ini. Awalnya Toyama Chemical berharap bahwa Avigan akan menjadi obat influenza pengganti Tamiflu. Namun, percobaan pada hewan menunjukkan adanya efek teratogenik pada janin. Hal tersebut membuat pemberian izin edar oleh Kementerian Kesehatan Jepang tertunda lama. Selain itu, produksi obat ini hanya terbatas ketika terjadi keadaan darurat di Jepang.
  • Pada Maret 2015, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah meninjau hasil dari uji klinis fase III yang meneliti keamanan dan efektivitas Favipiravir dalam pengobatan influenza.

Penyakit virus Covid19

  • Pada uji coba dengan sampel subjek sebanyak 80 orang, Favipiravir memiliki aktivitas antivirus yang lebih kuat dibandingkan lopinavir/ritonavir dalam melawan SARS-CoV-2
  • Pada Maret 2020, pejabat pemerintah Tiongkok mengatakan bahwa Favipiravir efektif dalam mengobati penyakit koronavirus 2019.
  • WHO telah membuat penilaian bahwa penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) dapat dikategorikan sebagai pandemi. Tetapi sejauh ini tidak ada obat antivirus yang efektif untuk COVID-19.
  • Penelitian dengan membandingkan khasiat dan keamanan favipiravir dan arbidol untuk mengobati pasien COVID-19 pada tingkat pemulihan klinis 7 hari. Telah dilakukan penelitian pada Pasien dengan COVID-19 yang dikonfirmasi dirawat di 3 rumah sakit dari 20 Februari 2020 hingga 12 Maret 2020.  Didapatkan120 pasien ditugaskan untuk kelompok favipiravir (116 dinilai) dan 120 untuk kelompok arbidol (120 dinilai). Dalam kohort FAS, untuk pasien biasa dengan COVID-19, tingkat pemulihan klinis 7 hari adalah 55,86% pada kelompok arbidol dan 71,43% pada kelompok favipiravir (P = 0,0199). Untuk pasien COVID-19 biasa dan pasien COVID-19 dengan hipertensi dan / atau diabetes, waktu pengurangan demam dan pengurangan batuk pada kelompok favipiravir secara signifikan lebih pendek dibandingkan pada kelompok arbidol (keduanya P <0,001), tetapi tidak ada perbedaan statistik. diamati terapi oksigen tambahan atau laju ventilasi mekanis noninvasif (keduanya P> 0,05). Efek samping yang paling mungkin adalah LFT abnormal, reaksi gejala psikiatris, reaksi saluran pencernaan dan peningkatan asam urat serum (3 [2,50%] pada kelompok arbidol vs 16 [13,79%] pada kelompok favipiravir, P <0,0001). Pada pasien COVID-19 yang biasa yang tidak diobati dengan antivirus sebelumnya, favipiravir dapat dianggap sebagai pengobatan yang disukai karena tingkat pemulihan klinis ′ lebih tinggi 7 hari dan lebih efektif mengurangi kejadian demam, batuk kecuali beberapa efek samping yang terkait antivirus.
Baca  Virus Corona (2019-nCoV): Karakteristik dan Penanganan Terkini

Uji coba virus Ebola

  • Beberapa penelitian pada mencit menunjukkan bahwa Favipiravir mungkin efektif melawan Ebola. Namun, obat ini tidak terbukti efektif melawan Ebola pada manusia.Selama wabah virus Ebola di Afrika Barat tahun 2014, terdapat laporan yang menyatakan seorang perawat MSF dari Prancis yang terkena Ebola di Liberia pulih setelah mendapat pengobatan dengan favipiravir. Pada Desember 2014, dilakukan uji klinis yang meneliti efektivitas favipiravir terhadap penyakit virus Ebola. Penelitian ini dimulai Guéckédou, Guinea. Hasil awal menunjukkan penurunan tingkat kematian pada pasien Ebola dengan jumlah virus yang rendah-sedang dalam darah. Namun, Favipiravir tidak memiliki dampak yang signifikan pada pasien dengan jumlah virus yang tinggi. Desain penelitian ini dikritik oleh peneliti lainnya karena hanya menggunakan kontrol historis.

Indikasi

  • Pada tahun 2014, favipiravir disetujui di Jepang untuk mengobati kasus influenza yang tidak responsif terhadap pengobatan konvensional.9 Mengingat kemanjurannya dalam menargetkan beberapa jenis influenza, telah diteliti di negara lain untuk mengobati virus baru termasuk Ebola dan yang terbaru, COVID- 19

Farmakodinamik

  • Favipiravir berfungsi sebagai prodrug dan mengalami ribosilasi dan fosforilasi secara intraseluler menjadi favipiravir-RTP aktif.7,10 Favipiravir-RTP mengikat dan menghambat RNA dependen RNA polimerase (RdRp) yang bergantung pada RNA, yang akhirnya mencegah transkripsi dan replikasi virus.

Penyerapan

  • Ketersediaan hayati favipiravir hampir selesai pada 97,6% .18 Cmax rata-rata untuk jadwal dosis favipiravir yang direkomendasikan adalah 51,5 ug / mL.18
  • Studi yang membandingkan efek farmakokinetik dari beberapa dosis favipiravir pada subyek Amerika dan Jepang yang sehat adalah di bawah ini:
  • Subjek Jepang Dosis Pertama: Cmax = 36,24 ug / mL tmax = 0,5 jam AUC = 91,40 ugxhr / mL
  • Subjek Amerika Dosis Pertama: Cmax = 22,01 ug / mL tmax = 0,5 jam AUC = 44,11 ugxhr / mL
  • Subjek Jepang Dosis Akhir: Cmax = 36,23 ug / mL Tmax = 0,5 jam AUC = 215,05 ugxhr / mL
  • Subjek Amerika Dosis Akhir: Cmax = 23,94 ug / mL Tmax = 0,6 jam AUC = 73,27 ugxhr / mL
  • Ketika favipiravir diberikan sebagai dosis tunggal 400 mg dengan makanan, Cmax menurun. Tampaknya ketika favipiravir diberikan dengan dosis yang lebih tinggi atau dalam beberapa dosis, terjadi penghambatan aldehyde oksidase (AO) yang tidak dapat diubah dan efek makanan pada Cmax berkurang.

Volume distribusi. Volume distribusi favipiravir yang jelas adalah 15-20 L

  • Pengikatan protein
  • Favipiravir adalah 54% terikat protein plasma.9 Dari fraksi ini, 65% terikat dengan albumin serum dan 6,5% terikat pada ɑ1-asam glikoprotein.

Metabolisme

  • Favipiravir dimetabolisme secara luas dengan metabolit diekskresikan terutama dalam urin. Antiviral mengalami hidroksilasi terutama oleh aldehida oksidase dan pada tingkat lebih rendah oleh xanthine oksidase ke metabolit tidak aktif, T705M1.10
Baca  Terapi Profilaksis Pada Anak Dilahirkan Dengan Ibu HIV

Rute Ekskresi

  • Waktu paruh eksresi favipiravir diperkirakan berkisar antara 2 hingga 5,5 jam.9
    Izin
  • Rejimen dosis oral yang direkomendasikan untuk favipiravir adalah sebagai berikut: Hari 1: 1600 mg dua kali sehari; Hari 2-5: 600 mg dua kali sehari
  • CL / F yang dilaporkan untuk favipiravir 1600 mg yang diberikan sekali sehari adalah 2,98 L / jam ± 0,30 dan nilai CL / F untuk favipiravir 600 mg yang diberi dosis dua kali sehari pada hari 1-2 dan sekali sehari pada hari 3-7 adalah 6,72 L / jam ± 1,68 pada Hari 1, dan 2,89 L / jam ± 0,91 pada Hari 7.18 Saat ini tidak ada data izin yang dilaporkan untuk favipiravir 1600 mg yang diberi dosis dua kali sehari.

Bahaya dan Toksisitas

  • Berdasarkan studi toksisitas dosis tunggal, dosis mematikan untuk favipiravir oral dan intravena pada tikus diperkirakan> 2000 mg / kg. Pada tikus, dosis mematikan untuk pemberian oral adalah> 2000 mg / kg, sedangkan dosis mematikan pada anjing dan monyet adalah> 1000 mg / kg.18 Gejala overdosis tampaknya termasuk tetapi tidak terbatas pada penurunan berat badan, muntah, dan penurunan aktivitas alat gerak.
  • Dalam studi toksisitas dosis berulang yang melibatkan anjing, tikus, dan monyet, temuan penting setelah pemberian favipiravir oral termasuk: efek buruk pada jaringan hematopoietik seperti penurunan produksi sel darah merah (RBC), dan peningkatan parameter fungsi hati seperti aspartate aminotransferase ( AST), alkaline phosphatase (ALP), alanine aminotransferase (ALT) dan bilirubin total, dan peningkatan vakuolisasi dalam hepatosit.18 Toksisitas testis juga dicatat.
  • Favipiravir dikenal sebagai teratogenik; Oleh karena itu, pemberian favipiravir harus dihindari pada wanita jika kehamilan dikonfirmasi atau dicurigai
  • Informasi toksisitas mengenai favipiravir pada manusia belum tersedia.

Interaksi Obat

  • Acetyldigoxin Favipiravir dapat menurunkan tingkat ekskresi Acetyldigoxin yang dapat menghasilkan tingkat serum yang lebih tinggi.
  • Acyclovir Ekskresi Acyclovir dapat dikombinasikan dengan Favipiravir.
  • Adefovir dipivoxil Ekskresi Adefovir dipivoxil dapat dikombinasikan jika digabungkan dengan Favipiravir.
  • Afatinib Konsentrasi serum Afatinib dalam serum dapat ditingkatkan kompletasinya dengan Favipiravir.
  • Allopurinol Ekskresi Allopurinol dapat dikombinasikan jika dikombinasikan dengan Favipiravir.
  • Almotriptan Metabolisme Almotriptan dapat dikombinasikan jika dikombinasikan dengan Favipiravir.
  • Alprostadil Ekskresi Alprostadil dapat dikombinasikan jika dikombinasikan dengan Favipiravir.
  • Ambrisentan Konsentrasi serum Ambrisentan dapat ditingkatkan dengan kombinasi Favipiravir

Referensi

  • Chang Chen, Jianying Huang, Zhenshun Cheng, Jianyuan Wu, Song Chen, Yongxi Zhang, Bo Chen, Mengxin Lu, Yongwen Luo, Jingyi Zhang, Ping Yin,  Xinghuan Wang Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial https://t.co/Yp6UQAlkEb
  • Furuta Y, Takahashi K, Shiraki K, Sakamoto K, Smee DF, Barnard DL, Gowen BB, Julander JG, Morrey JD (Juni 2009). “T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections”. Antiviral Research. 82 (3): 95–102. doi:10.1016/j.antiviral.2009.02.198. PMID 19428599.
  • Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Shiraki K, Smee DF, Barnard DL (November 2013). “Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor”. Antiviral Research. 100 (2): 446–54. doi:10.1016/j.antiviral.2013.09.015. PMC 3880838 . PMID 24084488.
  • Caroline AL, Powell DS, Bethel LM, Oury TD, Reed DS, Hartman AL (April 2014). “Broad spectrum antiviral activity of favipiravir (T-705): protection from highly lethal inhalational Rift Valley Fever”. PLoS Neglected Tropical Diseases. 8 (4): e2790. doi:10.1371/journal.pntd.0002790. PMC 3983105 . PMID 24722586.
  • Mumtaz N, van Kampen JJ, Reusken CB, Boucher CA, Koopmans MP (2016). “Zika Virus: Where Is the Treatment?”. Current Treatment Options in Infectious Diseases. 8 (3): 208–11. doi:10.1007/s40506-016-0083-7. PMC 4969322 . PMID 27547128.
    Yamada K, Noguchi K, Komeno T, Furuta Y, Nishizono A (April 2016). “Efficacy of
  • Favipiravir (T-705) in Rabies Postexposure Prophylaxis”. The Journal of Infectious Diseases. 213 (8): 1253–61. doi:10.1093/infdis/jiv586. PMC 4799667 . PMID 26655300.
  • Murphy J, Sifri CD, Pruitt R, Hornberger M, Bonds D, Blanton J, Ellison J, Cagnina RE, Enfield KB, Shiferaw M, Gigante C, Condori E, Gruszynski K, Wallace RM (Januari 2019). “Human Rabies – Virginia, 2017”. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report (dalam bahasa Inggris). 67 (5152): 1410–14. doi:10.15585/mmwr.mm675152a2. PMC 6334827  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 30605446.
  • Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery 2020 Feb DOI:10.1038/d41573-020-00016-0
    BRIEF-Corrected-Zhejiang Hisun Pharma gets approval for clinical trial to test flu drug Favipiravir for pneumonia caused by new coronavirus. Reuters Healthcare, 20 Maret 2020.
  • NHK World News ‘China: Avigan effective in tackling coronavirus’
    Huaxia. “Favipiravir shows good clinical efficacy in treating COVID-19: official.” Xinhuanet.com, 17 Maret 2020
  • Jin Z, Smith LK, Rajwanshi VK, Kim B, Deval J (2013). “The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5′-triphosphate towards influenza A virus polymerase”. PLOS ONE. 8 (7): e68347. Bibcode:2013PLoSO…868347J. doi:10.1371/journal.pone.0068347. PMC 3707847 . PMID 23874596.
  • Baranovich T, Wong SS, Armstrong J, Marjuki H, Webby RJ, Webster RG, Govorkova EA (April 2013). “T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro”. Journal of Virology. 87 (7): 3741–51. doi:10.1128/JVI.02346-12. PMC 3624194 . PMID 23325689.
  • Guedj J, Piorkowski G, Jacquot F, Madelain V, Nguyen TH, Rodallec A, et al. (Maret 2018). “Antiviral efficacy of favipiravir against Ebola virus: A translational study in cynomolgus macaques”. PLoS Medicine. 15 (3): e1002535. doi:10.1371/journal.pmed.1002535. PMC 5870946 . PMID 29584730.
  • Smee DF, Hurst BL, Egawa H, Takahashi K, Kadota T, Furuta Y (Oktober 2009). “Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells”. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 64 (4): 741–46. doi:10.1093/jac/dkp274. PMC 2740635 . PMID 19643775.
  • Naesens L, Guddat LW, Keough DT, van Kuilenburg AB, Meijer J, Vande Voorde J, Balzarini J (Oktober 2013). “Role of human hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase in activation of the antiviral agent T-705 (favipiravir)”. Molecular Pharmacology. 84 (4): 615–29. doi:10.1124/mol.113.087247. PMID 23907213.
Baca  Status Bukti Klinis antivirus Lopinavir / Ritonavir dalam pengobatan COVID-19 Tidak Direkomendasikan

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

× Konsultasi Whatsapp Obat, Chat Di Sini